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Mathieu Cellier

Biologie moléculaire

Biochimie; Biologie cellulaire

Intérêts de recherche

Protéines membranaires de type Nramp et interactions hôte-microbes

La compréhension des mécanismes de résistance naturelle aux infections est essentielle au développement d’approches novatrices pour le contrôle des maladies infectieuses.  En privant les agents infectieux d'éléments nécessaires à leur survie ou leur croissance l'hôte peut acquérir une immunité nutritionnelle.  Le programme de recherche du Pr Cellier concerne l’étude d’une fonction antimicrobienne spécifique des phagocytes professionnels qui restreint l'accès à des cations métalliques essentielscomme le fer et le manganèse.

 

La protéine Nramp1 (Natural resistance-associated macrophage protein 1) est présente dans la membrane de vésicules lysosomales et phagosomales; elle catalysel'efflux transmembranairede métaux divalents vers le cytoplasme.  Nramp1 définit une famille de perméases (Solute carrier family 11, Slc11) conservée dans l'évolution de la bactérie à l'homme.  La structure 3D des protéines Slc11 est partagée par d'autres familles de transporteurs de cations regroupées dans la super-famille APC (amino acid-polyamine-organo-cation).

 

Les perméases Slc11 participent au maintien de l’homéostasie du Fe et du Mn: en conditions normales Nramp1 contribue au recyclage du fer des cellules éliminées par phagocytose; lors d’infections, Nramp1 peut priver les microbes phagocytés de micronutriments d'importance vitale.  La régulation de l'activité Nramp1/Slc11a1 apparait donc cruciale dans diverses conditions qui reflètent la variété des phénotypes fonctionnels exprimés par les macrophages.

 

Le programme de recherche suit deux axes principaux: i) la caractérisation des facteurs cis et trans qui contrôlent l'expression de NRAMP1 au cours du développement des phagocyte humains (myélopoièse) et en réponse à des changements environnementaux (stimuli immunitaires, phagocytose et infections intracellulaires); ii) l'identification des déterminants fonctionnels qui distinguent la protéine NRAMP1 d'homologues d'origine microbienne et peuvent conférer une immunité nutritionnelle à l'hôte.

 

Les outils utilisés incluent des lignées cellulaires humaines différenciées in vitro en phagocytes matures, pouvant exprimer des gènes rapporteurs et/ou surexprimer la protéine NRAMP1 native ou mutée ponctuellement; des bactéries de types sauvage ou atténué par inactivation de gènes de transporteurs de métaux.  Les études menées s'appuient sur des techniques de biochimie, biologie moléculaire et cellulaire visant à détailler l'organisation fonctionnelle du locus NRAMP1 et l'expression du gène (topologie,promoteur proximal, éléments enhancer et/ou silencer), l'expression de la protéine (immuno-détection) et de son activité (transport de métaux, contrôle d'infections bactériennes); des analyses de séquences permettent d’établir les relations phylogénétiques et d’identifier des sites potentiels de divergence fonctionnelle.

 

Le développement de ce programme améliorera notre compréhension des fonctions immunitaires des transporteurs Slc11 et de leur contribution à l'immunité nutritionnelle de l'hôte.