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Poussée par le besoin d’améliorer les traitements conventionnels pour les personnes infectées par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH-1), le doctorant Hamza Loucif et le professeur Julien van Grevenynghe ont mis au jour une voie thérapeutique pour rétablir l’efficacité de leurs cellules immunitaires.
Pour contrôler l’infection, la majorité des personnes atteintes du VIH-1 doivent prendre des traitements antirétroviraux quotidiens. Ces médicaments entraînent des effets secondaires importants sans restaurer complètement le bon fonctionnement de leur système immunitaire. Or, un certain groupe de patients, appelés les « contrôleurs élites », sont capables de coexister avec l’infection sans aucune intervention médicamenteuse.
« Ils représentent un modèle d’étude incroyable pour détecter, au niveau moléculaire, ce qui doit être amélioré chez les autres patients », indique le professeur Julien van Grevenynghe. L’équipe d’immunologistes a donc voulu savoir ce qui les différenciait des patients traités classiques afin de fournir de nouvelles armes contre l’infection.
Les scientifiques ont démontré que l’avantage de ces contrôleurs élites venait de leur métabolisme énergétique au sein des cellules immunitaires lymphocytes CD8. « Afin de protéger le corps et d’effectuer leurs fonctions, les cellules requièrent de l’énergie, fabriquée dans la mitochondrie. Cette centrale énergétique n’est toutefois pas utilisée efficacement chez les patients traités. À cause d’une dérégulation du métabolisme, les cellules présentent une faiblesse dans la fonction immunitaire », explique le professeur Julien van Grevenynghe, qui travaille sur le VIH depuis 15 ans.
Rééduquer les cellules
Cette déficience énergétique n’est pas définitive. En effet, l’équipe de recherche a montré que les lymphocytes CD8 pouvaient être « rééduqués » grâce à une protéine soluble qui optimise leur apport énergétique et leur fonctionnement immunitaire. « La protéine, l’interleukine-21 (IL-21), restaure le métabolisme mitochondrial énergétique grâce à un processus de recyclage cellulaire, appelé l’autophagie. Chez les contrôleurs élites, la dégradation des réserves lipidiques par un type d’autophagie, soit la lipophagie, est particulièrement efficace. Elle alimente les mitochondries en acides gras essentiels et fournit ainsi un rendement énergétique efficace des lymphocytes CD8 », rapporte le doctorant.
« Ces résultats ont un intérêt thérapeutique sans équivoque, car la protéine existe déjà ! De plus, le simple fait que des gens soient contrôleurs élites est une preuve en soi que nous serons un jour capables de survivre à l’infection en l’absence de traitement agressif. On pourrait éventuellement penser à une interruption des traitements. Avec une meilleure efficacité énergétique, les cellules pourraient aussi mieux répondre à la vaccination et au traitement. »
Julien van Grevenynghe, spécialiste en immunologie et virologie
La portée des résultats
Toute la protection immunitaire associée aux lymphocytes CD8 découle de la présence de cellules lymphocytes CD4. En effet, ce sont les chefs d’orchestre du système immunitaire. L’équipe de recherche veut donc déterminer si les lymphocytes CD4 possèdent aussi un avantage métabolique. À plus long terme, le groupe souhaite tester cette voie thérapeutique chez des souris humanisées et même des macaques.
Un intérêt supplémentaire de cette avancée est que les résultats de l’étude ne se limiteraient pas uniquement au VIH-1. « Il y a une comparaison à faire avec les autres pathologies associées à l’inflammation persistante, comme le cancer, le diabète et même la COVID-19 avec l’inflammation des poumons », rapporte Julien van Grevenynghe.
Les données de l’étude ont été amassées à l’aide de la plateforme Agilent Seahorse XFe96 Analyzer. Cet outil, obtenu grâce à la Fondation Armand-Frappier, permet l’analyse du flux métabolique des cellules vivantes en temps réel. « Nous avons utilisé au maximum les plateformes du Centre Armand-Frappier Santé Biotechnologie. Les professeures Krista Heinonen et Simona Stäger nous ont permis d’utiliser leur plateforme ImageStream d’Amnis. Le professeur Frédéric Veyrier nous a aussi aidés avec le microscope électronique du laboratoire qu’il dirige. C’est cette collaboration qui fait la force de l’INRS », conclut le chercheur.
À propos de Hamza Loucif
Le doctorant Hamza Loucif a publié six articles, dont trois comme premier auteur, depuis le début de son parcours à l’été 2018 au laboratoire de professeur van Grevenynghe. Il se spécialise dans la caractérisation des dérégulations du métabolisme cellulaire et des défauts immunitaires résultants dans le contexte de l’infection au VIH-1. Soulignons que le doctorant a développé une nouvelle approche pour mesurer la lipophagie dans la présente étude. Elle sera une approche précieuse pour la recherche dans le domaine de l’immunométabolisme au Centre Armand-Frappier Santé Biotechnologie.
À propos de l’étude
L’article « Lipophagy confers a key metabolic advantage that ensures protective CD8A T-cell responses against HIV-1 », par Hamza Loucif, Xavier Dagenais-Lussier, Cherifa Beji, Léna Cassin, Hani Jrade, Roman Tellitchenko, Jean-Pierre Routy, David Olagnier et Julien van Grevenynghe, a été publié le 18 janvier 2021 dans la revue Autophagy. L’étude a reçu un soutien financier du Conseil de recherches en sciences naturelles et en génie du Canada (CRSNG) et du Fonds de recherche du Québec – Santé.
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