Marc-André Gauthier

Formation universitaire et biographie

Le professeur Marc A. Gauthier est titulaire d’un doctorat en chimie des polymères de l’Université de Montréal (2007) obtenu sous la direction conjointe de Julian X. Zhu et de Thomas H. Ellis. Après un postdoctorat à l’École polytechnique fédérale de Lausanne avec Harm Anton Klok, il est devenu associé de recherche à l’École polytechnique fédérale de Zurich en 2009 au sein de l’équipe de Jean-Christophe Leroux.

En 2013, il est devenu professeur adjoint au Centre Énergie Matériaux Télécommunications de l’INRS où ses travaux portent sur le développement de nouveaux types de liens covalents dynamiques, la conception de conjugués protéine-polymère thérapeutiques, la mise au point de nouvelles technologies pour la découverte de médicaments et l’étude de nouvelles possibilités d’activer physiquement des bioconjugués thérapeutiques à l’aide de rayonnement non ionisant. Il est professeur titulaire depuis 2020.

Projets de recherche en cours

Concevoir de nouveaux types de liens covalents dynamiques répondant aux microenvironnements locaux dans l’organisme 

Objectif : Libérer des médicaments directement dans les tissus malades. 

Défi scientifique : De nombreuses classes importantes de médicaments (comme les peptides, les protéines et les acides nucléiques) ne peuvent être administrées directement aux patients en raison de leur instabilité dans la circulation sanguine. Par conséquent, la mise au point de systèmes d’administration les stabilisant et les transportant jusqu’à leur cible constitue un domaine de recherche actif. À l’heure actuelle, l’un des principaux défis à relever est la libération du médicament en temps voulu dans la population cellulaire ciblée. Une des façons de libérer le médicament de son système d’administration est d’exploiter les différences naturelles des milieux chimiques extérieur et intérieur de la cellule. Pour ce faire, on incorpore des liens covalents dynamiques réagissant à la température, au pH ou au potentiel redox à l’intérieur de la structure du système d’administration. Malheureusement, le paradoxe de l’administration « stable à l’extérieur (de la cellule), mais labile à l’intérieur » demeure en grande partie un obstacle scientifique majeur à l’atteinte d’une efficacité élevée. La stabilité du système d’administration à l’extérieur de la cellule est importante pour réduire les effets hors cible, tandis que la labilité est essentielle pour que le médicament exerce sa fonction thérapeutique. Les liens covalents dynamiques actuels sont soit très stables et libèrent donc le médicament trop lentement dans les cellules cibles, soit très labiles et le libèrent avant d’atteindre les cellules cibles. Dans l’ensemble, ces lacunes indiquent que la chimie dynamique actuelle n’a pas la spécificité, la stabilité ni la réactivité combinées nécessaires à l’amélioration considérable du rendement des systèmes d’administration de médicaments les plus poussés. Il faut chercher de nouvelles avenues. Pour un changement de paradigme, deux éléments sont nécessaires : i) un stimulus de libération de médicaments différent, à la fois intracellulaire spécifique et associée à la maladie, et ii) un nouveau groupe chimique stable, mais réagissant rapidement à ce stimulus. 

Élaborer de nouveaux conjugués protéine-polymère thérapeutiques 

Objectif : Protéger les médicaments biologiques sans compromettre leur activité médicamenteuse.
Défi scientifique : En général, les médicaments protéiques ont de très petits rayons hydrodynamiques et, par conséquent, sont rapidement éliminés de la circulation sanguine par les reins. De plus, comme nombre d’entre eux ne sont pas d’origine humaine, l’organisme les considère comme des corps étrangers. Il produit alors des anticorps qui, dans le meilleur des cas, provoquent leur élimination rapide et, dans le pire, causent une réaction allergique grave (allant jusqu’au choc anaphylactique). Depuis plus de 40 ans, la stratégie la plus étudiée pour surmonter ces problèmes a été la greffe de polymères hydrophiles linéaires tels que le polyéthylèneglycol (PEG) à la protéine, un processus appelé « pégylation ». La pégylation protège la protéine contre la filtration par les reins en augmentant sa taille et contre le système immunitaire en agissant comme barrière contre les anticorps. Malheureusement, le principal dogme dissuasif de la pégylation est qu’une protection élevée de la protéine, qui provient de la greffe de nombreuses copies de PEG sur la protéine, se fait généralement au détriment de la bioactivité. En effet, de nombreuses protéines pégylées ont une très faible bioactivité, ce qui oblige l’administration de grandes quantités, laquelle augmente le risque de développer des réactions allergiques au médicament. Pour un changement de paradigme, il faut étudier de nouveaux polymères. 

Développer de nouvelles technologies afin d’intégrer des propriétés souhaitables à de nouveaux médicaments 

Objectif : Trouver de nouveaux médicaments puissants.
Défi scientifique : Les protéines thérapeutiques sont des entités structurellement et fonctionnellement complexes. Il est donc difficile de prédire par simulation numérique l’influence des modifications de leur séquence d’acides aminés sur leurs propriétés, par exemple leur façon de se lier aux cibles, les réactions chimiques qu’elles catalysent et l’efficacité de ces processus. L’optimisation des médicaments protéiques est donc empirique et nécessite la production de chimiothèques de variants (c. à d. de mutants) de la protéine native, qu’on crible ensuite pour obtenir la propriété désirée. La production de chimiothèques de protéines ultradiversifiées et codées par ADN est simple grâce à des technologies telles que l’exposition sur phage. Malheureusement, les techniques d’obtention de touches lors de criblages basés sur la RÉACTIVITÉ CHIMIQUE (p. ex. enzymes) demeurent limitées. Dans une certaine mesure, c’est faisable à l’aide de cytomètres en flux, de l’automatisation et de la robotique. Des taux de criblage allant jusqu’à ~107 mutants par heure ont été déjà atteints par triage de cellules à fluorescence (FACS), ce qui demeure bien en deçà de la diversité théorique des chimiothèques ultra-diversifiées. De plus, les approches actuelles de criblage enzymatique exigent des essais spécifiques pour chaque protéine étudiée, nécessitant souvent la fluorescence et des substrats sur mesure. La mise au point d’une technique générale (c’est-à-dire indépendante de la réaction) pour la sélection des protéines en fonction de leur réactivité chimique à partir de chimiothèques ultra-diversifiées constituerait une avancée technologique majeure et prometteuse.<0} Une telle innovation ouvrirait la voie non seulement à la réingénierie d’enzymes connues, mais aussi à la recherche d’enzymes de novo qui pourraient avoir de nombreuses applications dans des domaines tels que les soins de santé, la biocatalyse, la chimie verte et la fabrication. 

Interactions énergie matière 

Objectif : Explorer de nouvelles possibilités de synthétiser et d’activer des bioconjugués thérapeutiques en utilisant des sources émergentes de rayonnement non ionisant.
Défi scientifique : Les principaux obstacles technologiques à la production de protéines, d’acides nucléiques et de matériaux dérivés ne résident pas dans leur synthèse (plusieurs entreprises en produisent déjà sur mesure pour d’autres), mais plutôt dans leur repliement/hybridation et leur modification chimique post-synthèse, principalement à cause de leur taille et de leur complexité chimique. Les réactions chimiques avec de grosses molécules sont sensiblement plus lentes et moins efficaces que celles avec de petites molécules en raison de considérations stériques et dynamiques. De plus, l’équilibre dynamique plus lent des grosses molécules peut conduire à des pièges cinétiques dans le processus de repliement/d’hybridation, ce qui empêche la formation des produits thermodynamiques désirés. La nature résout ces problèmes in vivo avec des biocatalyseurs (p. ex. chaperons et enzymes) et par compartimentalisation pour augmenter la concentration locale (p. ex. à l’intérieur des cellules ou des compartiments sous cellulaires), entre autres. En laboratoire, des approches comparables sont peu souhaitables ou peu pratiques pour améliorer l’efficacité de la production en raison des coûts supplémentaires, d’une purification plus complexe et du risque de contamination du produit final. Il nous faut donc trouver de nouveaux outils généraux qui accéléreront les réactions chimiques et l’équilibre dynamique des systèmes contenant des biomolécules sans provoquer le réchauffement de l’échantillon.